Исследователи реконструировали защитные пептиды, которыми млекопитающие боролись с бактериями около 160 млн лет назад. Некоторые восстановленные варианты подавляли опасные микроорганизмы сильнее современного человеческого аналога, что открывает новые способы борьбы с инфекциями, устойчивыми к антибиотикам.
Учёные не извлекали белок из окаменелостей. Они сравнили последовательности лактоферрина у современных млекопитающих, восстановили эволюционное родство и вычислили вероятные последовательности белка у общих предков. Затем нужные фрагменты синтезировали и проверили в лаборатории.
В центре исследования оказался лактоферрин — защитный белок, содержащийся в молоке, слюне и слезах. Он связывает железо и лишает бактерии необходимого ресурса. При расщеплении лактоферрина образуется лактоферрицин, короткий антимикробный пептид, который напрямую повреждает оболочку бактериальной клетки.
Исследователи протестировали современные и восстановленные варианты лактоферрицина на синегнойной и кишечной палочках, золотистом стафилококке и стрептококке группы B. Самая древняя версия уже могла повреждать мембрану, однако бактерии часто восстанавливали оболочку и продолжали размножаться. Более поздние варианты справлялись значительно лучше.
Один из восстановленных пептидов снизил число живых клеток синегнойной палочки примерно в тысячу раз за 24 часа. В опытах с золотистым стафилококком другой древний вариант уменьшил жизнеспособность бактерий примерно в 100 тыс. раз. Некоторые реконструированные формы действовали на стафилококк сильнее современного человеческого лактоферрицина.
Механизм оказался простым. За миллионы лет в пептиде накапливались положительно заряженные и гидрофобные аминокислоты. Первые притягиваются к отрицательно заряженной поверхности бактерии, вторые внедряются в мембрану. Оболочка начинает пропускать вещества, клетка уменьшается и при достаточно сильном повреждении не восстанавливается.
Одна замена аминокислоты оказалась решающей. Появление положительно заряженного аргинина в определённой позиции резко усилило действие древнего пептида против синегнойной палочки. Для золотистого стафилококка одной замены было недостаточно, что показывает, насколько по-разному бактерии реагируют на небольшие изменения защитной молекулы.
Эволюция не делала лактоферрицин последовательно сильнее с каждым поколением. Некоторые древние версии превосходили человеческую. Самый мощный результат показал современный лактоферрицин крупного рогатого скота: в отдельных опытах уже через два часа не остаётся живых бактериальных колоний.
До готового лекарства далеко. Большинство опытов проводили в лабораторных питательных средах, которые не полностью воспроизводят условия человеческого организма. На эффективность пептидов влияют устойчивость молекулы к расщеплению, кислотность и состав окружающей среды. Главный результат работы заключается не в появлении нового антибиотика, а в возможности использовать миллионы лет эволюции как справочник молекулярных решений и искать среди древних вариантов основу для будущих противомикробных препаратов.
